在細胞毒性療法的推動下，強效藥品市場銷量正在高速增長。在這類藥品中，只需要微量細胞毒劑用于生物效應，但由于會對操作人員存在潛在的危險，而且考慮到對環境的影響和公眾要求信息公開，不適合在標準的活性藥物成分（API）工廠里生產這類藥品。
因此，這類藥品必須在專用設施中生產，生產這類藥品的設施從設計之初就必須加強防泄漏。
當我們接到這類藥物的制藥項目時，首先必須評估藥物分子的效力、毒性和相對危險性，以確定生產這種藥的環境需要達到什么程度的密封性。根據來自客戶的毒性數據和公司內部的評估結果，我們把藥物分子分為四類（參見第18頁表1），其中，公司內部評估使用的是同類已知的分子數據庫。
我們根據性能暴露控制限制來進行分類，它把化合物的毒性和效力聯系起來，而且這個分類方法明確規定，必須按照程序準確地搬運這些化合物。這個系統最早是在上世紀八十年代末由一些大型制藥公司共同發起建立，以滿足在開發項目的要求，這些項目正面臨在首次生產過程中與產品屬性相關的數據不足的問題。
一種化合物只要確定了它所屬的類別，也就決定了它的搬運程序；當拿到新的化學化合物而且又不清楚它的屬性，我們只能把它視為三類化合物。一類和二類化合物不需要使用控制能力很強的制造技術，但是三類和四類化合物比較危險，必須使用全封閉的技術進行生產。
表1：化合物的分類
一類：效力低，劑量水平較高，對健康的急、慢性的影響可逆性最小，有良好的預警性能，不影響基因，無光敏，吸收速度慢，暴露后不需醫療干預。
二類：急、慢性毒性影響中等，對健康的急、慢性影響可逆，光敏性弱，預警性能中等，吸收速度中等，不影響基因，暴露后可能需要醫療干預。
三類：效力較強，急、慢性毒性影響高，對健康的影響有可能不可逆，光敏性中等，預警性能差或者沒有，吸收速度快，對基因的影響不確定或者有影響，暴露后需中等到直接的醫療干預。
四類：效力強，急、慢性毒性極大，對健康的影響不可逆，光敏性強，預警性能差或者沒有，吸收速度快，對基因的影響已知，暴露后需更高程度的醫療干預，可能會影響亞種群的敏感性。
SAFC公司在美國擁有兩個能夠制造高效的活性藥品制造工廠。第一座工廠Tetrionics設在威斯康辛州的麥迪遜，建于1989年。設在維羅納附近的第二座工廠規模更大，目前已開始上線使用。這兩個工廠都能制造大量的高效化合物。此外，SAFC公司還在密蘇里州的圣路易斯建了一座工廠，麥迪遜工廠生產的高效小分子化合物可以在這里配制，制成生物制劑，SAFC公司在以色列耶路撒冷的工廠可以用發酵的辦法使這些生物制劑成為高效的活性制劑。
在麥迪遜和維羅納的工廠使用級聯控制來確保藥物在完全密封的環境中制造。在制造高效化合物時，級聯控制的五個安全處理級別幫助公司實行正確的工程設計和程序控制。它們分別別是：工藝隔離、密封設備、設施設計、個人防護設備、個人程序。
首先，密封的主要方式是工藝隔離。在生產高效的API（HPAPI）時，使用玻璃制成的封閉系統和反應器是關鍵。所有的粉末在封閉系統內轉移，如果是規模生產，在隔離器相連接時，需使用封閉粉末轉移器，例如DDPS粉末轉移系統和/或a / b閥門技術。另外還需更多的就地工程控制，并采用密閉設備，例如手套箱、稱重防護罩和快速傳送口，以及排氣通風系統和閉路清洗系統。
通過這些手段，我們可以把高效分子保存在反應器里，防止它們散逸到工廠的公共區域。
控制的第三級是設施的設計。在麥迪遜和維羅納的兩個工廠設施都設計了專用的項目套間。通過房間之間的氣壓差加強對粉末逸出的遏制，并對這些房間進行不間斷的監測和驗證。所有的房間都使用氣閘和前室，只有指定的操作人員被允行進入這些空間，在脫衣室和出口前室有噴淋頭。空氣單向供給，室內的空氣一小時更換十五到二十五次，并控制空氣的溫度和濕度。在兩個污染來源點和HVAC系統使用安全更換的過濾器捕獲污染物。預防性維護至關重要，這是謹慎執行變更控制的必要程序。
操作人員穿戴合適的個人防護設備，包括Saranex工作服和頭罩、使用動力式呼吸器（PAPR）或空氣供給裝置。重要的是對不同的化學物質選擇手套正確的類型，使用溶劑和試劑時，如果有必要，應當穿戴化學服。在密封失敗的情況中，化學服可以為操作人員提供安全保護；如果所有的事情都是符合要求，空氣中不會有高效化合物粉末。
最后，按照非常合理的人員培訓計劃對操作人員進行安全培訓，加上精心設計過的程序，能夠確保操作人員的安全。還需對操作人員進行日常健康檢查，在確保操作人員安全的情況下能夠持續處理效力最強的化合物。
工程設計
如果更仔細地檢查工程設計，可以看到，隔離器是第一道安全防線，它使反應器中的粉末和溶液保持在反應器中。其他的一些制造商認為密封系統的安全性已經足夠，但是我們認為，操作人員穿戴好防護服作為二次防護也很重要。
隔離器的負壓力比實驗室的大，而且隔離器使用可以安全更換的便攜式HEPA 過濾器，空氣通過過濾器吸入設施的通風系統。為了便于引進大型項目的設備，在清洗時，前面的隔離器可以完全打開，因為這些設備無法通過邊上正常的抗室(antichamber)。顯然，這要在進行兩次操作之間和凈化之后，在沒有危險的物質存在時進行。此外，隔離器配有烘干烤箱，用于去除的殘留揮發物，但不會將HPAPI暴露在操作環境中。這些隔離器是按照我們的規格定制的。
使用PSL公司的a/b閥門技術把粉末轉移到反應器中。這個閥門的一半連接反應器，另一半連接充電電瓶，隔離器中的電瓶是充滿電的；這個閥門的兩半保持連接，而且都是打開狀態，允許在反應器的密封殼下添加材料，然后再關閉、切斷。這樣做可以確保沒有材料留在反應器或進料器的外表面上。
移動顆粒時，干燥工藝也十分重要。干燥散裝顆粒時的通用行業標準是使用滾筒式烘干機、錐形烘干機和托盤烘干機，但是，高效化合物的干燥必須在密封中進行。因此，高效化合物使用Nutsche 過濾干燥機技術，使材料處于隔離狀態，在干燥后，把材料從過濾干燥機和包裝中移出，不會在環境暴露。
包裝強效粉末也存在問題。我們把PSL閥門和產品的充填包結合起來使用克服了這些問題，由于使用充填包，我們能夠在斷開隔離器之前封閉袋子。手套箱的內部就是卸下材料的空間，從過濾干燥器移出的材料通過漏斗下降到手套箱的底部，進入密封包裝袋。
盡管有些現成的設備可用，但經常必須進一步定制設備。例如，Nutsche過濾干燥器要和隔離器結合使用，因此需要這兩家公司展開合作才能使設備達到我們的要求。在設備方面，制藥行業現在開始確認哪些設備是制造高效化合物的必要設備，但是，在大多數情況中，仍然需要一些設備公司按我們的設計規范的要求定制設備，以滿足HP的生產需求。
我們也測試驗證密封設備和清洗方法（項目說明規定的驗證），以確保這些設備和方法能夠順利執行。這包括使用模型化合物，例如萘普羅生鈉或乳糖的替代測試。此外，還要由第三方Safebridge Consultants公司每隔兩年進行審計和認證；在這期間，我們會自己進行評估。我們致力于高效化合物的制造，盡管沒有正式提出認證要求，但是，我們相信，外部組織信任我們的客戶和我們的員工，也相信SAFC是高密封制造和遵守行業標準十分重要。
更大規模的制造
在麥迪遜的設施中，生產重量的上限大約是五十公斤，這取決于測定的容積和粒子的比重。所有規模比較大的生產都是在維羅納的新設施進行，最高可以達到400公斤。在維羅納，我們擁有一座2,000公升的Hastelloy反應器，一個2,000?4,000公升配有耐腐蝕玻璃襯里的反應器和一個4,000?8,000公升的配有耐腐蝕玻璃襯里的可檢視容器。這些設備和兩個Hastelloy Nutsche 過濾烘干機結合使用，兩個過濾烘干機的容量分別是一立方米和二立方米。
兩個設施雖然在工程控制上略有不同，但設計理念是相同的。但是數量的差別引起各種新難題。例如，把數百公斤潛在的有效固體裝入反應器的物流保障就變成新的難題。
由于生產重量的上限大約是五十公斤，高效粉末簡單地裝入一個充填包或瓶子，然后通過一個a/b閥門把它連接到反應器。但是，這已經是大量的繁瑣操作；要么充電瓶過于沉重，很難有把握地安全地操作，或者更實際的問題是，必須對許多比較小的批量添加試劑。然而，有時候重復操作的次數越多，破壞密封的內在風險就越大。因此，我們在維羅納的設施中采用了略有不同的顆粒處理工藝設計。
解決辦法是設備使被隔離的鼓進行充填。這個設施中的隔離器看上去和其他正常的隔離器沒什么兩樣，但是它的后面有一個連接接口，可以和一個鼓相連。連接系統在開啟鼓之前放到鼓的上面；然后再把鼓升上去，和隔離器連接。這樣，裝在鼓中的材料可以釋放到隔離器中，而不會有任何材料釋放到操作環境中。這個隔離器包含連接到破碎機的料斗，然后破碎機把粉末注入De Dietrich公司提供的蠕動粉末處理系統。這種處理方式可以讓顆粒材料移動很長一段距離后安全進入反應器。同類系統也可以和過濾烘干機一起使用，把材料送回反應器進行后續處理。材料傳送完成后，在進行下一道工藝之前清洗系統驗證系統的潔凈度。
反應完成后，產品從反應器傳送到隔離的過濾干燥器，在那里，使用有Dover連續襯里包裝系統進行包裝。包裝材料的底部是密封的，成品通過隔離器進行可控充填，然后包裝袋密封，捆緊并切割，準備開始下一個鼓的操作。這種操作保證粉末在所有時間里都是密封的。
我們不只關心生產領域的密封處理——我們在麥迪遜和維羅納的設施中的分析質量控制（QC）實驗室也配備隔離器和/或層流稱量罩，能夠在密封環境中對小樣本強效化合物進行稱量。這個工作在和實驗室的其他區域隔離的區域中進行。
認證和驗證
在像我們這種多功能設施中，最重要的一點是可以向客戶保證，在這個設施中進行的工藝都經過了嚴格的清洗，確保在進行加工處理時，上一批次處理的產品不會殘留在設施中，而影響到下一個批次的產品。在OP和協議中規定的內容包括設備的描述和設計、材料的構成和產品接觸的材料，產品接觸表面的面積計算，鑒定設備上難以清潔的區域、清洗程序、誰執行什么任務，以及驗收標準。
多用途設施要能夠制造各種各樣的產品。在執行每個項目時，檢查設施是不是恢復原狀的同時，清洗方法的驗證程序也很關鍵。必須通過計算可容忍遺留物的極限值來確定清洗系統清洗要求的范圍；系統的清洗工藝有一系列具體說明，檢測可容忍遺留物的極限值小于10 ppm。
有的系統和設備不能驗證清洗結果，例如產品接觸工藝軟管，這些系統和設備的項目/用途是專用的。就像所有的標準cGMP制造設施，設備一直被隔離，直到驗證它是潔凈的。
建立一個設施來制造高效化合物成本昂貴，而且運作復雜。但是，隨著高效的API的數量日益增多，合同制造商也必須提高制造設施的容量。試運行一次高效API設施是投資非常高，特別是我們已經安裝了大量的自動防止故障設備，但是我們堅信，操作人員和環境的的安全才是最重要的。